Istituto Zooprofilattico Sperimentale dell'Umbria e delle Marche
Webzine Sanità Pubblica Veterinaria: Numero 50-51 Dicembre 2008 [http://www.spvet.it/] ISSN 1592-1581
Sarcoidosi in breve - Sarcoidosi in brief.
Ramistella L.
Introduzione generale
La sarcoidosi è considerata una malattia granulomatosa miltisistemica a patogenesi immunologica ed eziologica ancora oggi sconosciuta.
Abitualmente colpisce pazienti di età compresa tra i 20 e i 40 anni e in prevalenza di sesso femminile (Agostini e Semenzato, 2003).
Generalmente viene diagnosticata casualmente a pazienti apparentemente sani con semplici esami di routine, ad esempio una radiografia toracica (Nigro et al., 2004).
Può interessare quasi tutti gli organi sistemici, ma più comunemente colpisce polmoni, linfonodi, fegato, milza, ghiandole della parotide, occhi e pelle (Tchernev, 2006).
La malattia è di solito acuta, con sintomi generali o respiratori, e risolve spontaneamente ma, in molti soggetti ha un andamento cronico con alternanza di fasi di riacutizzazione e remissione spontanea (Nigro et al., 2004).
I pazienti affetti da sarcoidosi accusano dolore, ridotta capacità motoria, problemi alla pelle, difficoltà respiratorie; inoltre, uno dei maggiori problemi di questa patologia che riduce notevolmente la qualità della vita, è rappresentato dal continuo senso di affaticamento (Michielsen et al., 2006).
Poiché la sarcoidosi coinvolge frequentemente i polmoni e poiché gli altri due organi maggiormente colpiti, occhi e pelle, sono a stretto contatto con l'ambiente esterno, la ricerca dell'eziologia è stata centrata sull'esposizione ad antigeni trasmissibili per via aerea (Rybicki e Iannuzzi, 2007).
L'immunopatogenesi della sarcoidosi risulta molto difficile da caratterizzare a causa della grande eterogenicità dei disturbi, della difficoltà a identificare l'agente eziologico e dell'assenza di un adeguato modello animale (Noor et al., 2007).
Una delle ipotesi è che questa malattia possa essere causata da un'eccessiva risposta dell'immunità cellulare ad antigeni esogeni o anche endogeni (Nigro et al., 2004).
Maggiori informazioni si sono ottenute correlando la predisposizione genetica e le risposte immunologiche e cercando di definire, attraverso avanzate tecniche analitiche cellulari, la caratterizzazione della reazione immunitaria e il controllo del decorso dell'infiammazione granulomatosa (Noor et al., 2007).
La malattia si presenta con una maggiore frequenza nei soggetti venuti a contatto con pazienti malati, inoltre ha un picco d'incidenza stagionale; questi dati epidemiologici, farebbero ipotizzare la presenza di un microrganismo responsabile della sarcoidosi.
Ancora questa ricerca non ha prodotto i risultati previsti e non è stato ad oggi possibile individuare l'agente eziologico della malattia (Agostini e Semenzato, 2003).
A livello istologico ed immunologico la sarcoidosi cutanea è caratterizzata da un processo infiammatorio granulomatoso macrofago/T helper-1 cellulo-mediato (Tchernev, 2006); infatti, i granulomi epitelioidi non caseosi caratteristici della malattia sono causati dall'accumulo, in forma attiva, di linfociti T helper e di fagociti mononucleati al sito di attivazione negli organi interessati (Nigro et al., 2004).
La patogenesi della malattia, che come fase finale porta alla formazione del granuloma, è il risultato del succedersi di una serie di eventi: esposizione a uno o più antigeni, liberazione di T-cell e macrofagi, generazione di specifiche T-cell effettrici, attivazione dei macrofagi e insorgenza del granuloma, dipendente dalla stretta interazione tra citochine e chemochine (Zissel et al., 2007). In particolare, lo squilibrio tra citochine proinfiammatorie e anti-infiammatorie, gioca un ruolo fondamentale nella formazione e nell'avanzamento del granuloma cutaneo (Tchernev, 2006).
Tutte le fasi sono comunque influenzate da una suscettibilità individuale dovuta alle varietà funzionali del polimorfismo genetico (Zissel et al., 2007).
Il riconoscimento delle lesioni cutanee da sarcoidosi è fondamentale nell'indirizzare la diagnosi ma, poiché la malattia si può manifestare con diversi aspetti morfologici, in dermatologia non è sempre facile distinguerla da altre patologie (Tchernev, 2006).
Bisogna ricordare infatti che i granulomi da sarcoidosi, sono lesioni infiammatorie non specifiche e quindi, in assenza di un comprovato agente eziologico, non si può distinguere con certezza una malattia granulomatosa qualsiasi dalla patologia della sarcoidosi (Rosen, 2007).
Manifestazioni specifiche di sarcoidosi cutanea comprendono pustole, ulcere, cicatrici, ittiosi e alopecia e, poiché di frequente precedono la patologia sistemica, è di massima importanza il monitoraggio di queste lesioni cutanee (Tchernev, 2006).
Le differenze etniche e sessuali associate alla sarcoidosi, continuano a rappresentare il focus degli studi sulla malattia perché questa impressionante caratteristica potrà fornire nuove ipotesi per chiarire l'esistenza o meno di agenti eziologici (Rybicki e Iannuzzi, 2007).
1. Agostini C. and Semenzato G.(2003) La sarcoidosi. Giornale Italiano di Allergologia e Immunologia Clinica, Vol. 13, pp 51-65.
2. Michielsen H J., Peros-Golubicic T. et al. (2007) Relationship between Symptoms and Quality of Life in a Sarcoidosis Population. Respiration, Vol. 74, pp 401-405.
3. Nigro A., Iannone F., Grattagliano V., et al.
Fenomeno di Raynaud come esordio di sarcoidosi: descrizione di un caso clinico.
Reumatismo, Vol. 56, No. 4, pp 278-281, 2004
4. Noor A. and Knox K. S.
Immunopathogenesis of sarcoidosis.
Clinics in Dermatology, Vol. 25, pp 250-258, 2007
5. Rosen Y.
Pathology of Sarcoidosis.
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 28, pp 36-52, 2007
6. Rybicki B.A. and Iannuzzi M.C.
Epidemiology of sarcoidosis: recent Advances and Future Prospect.
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 28, pp 22-35, 2007
7. Tchernev G.
Cutaneous Sarcoidosis: The 'Great Imitator': Etiopathogenesis, Morphology, Differential Diagnosis, and Clinical Management.
American Journal of Clinical Dermatology, Vol. 7, No. 6, pp 375-382, 2006
8. Zissel G., Prasse A. and Muller-Quernheim J.
Sarcoidosis - Immunopathogenetic Concept.
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 28, pp 3-14, 2007
Biochimica e Genetica
L'attivazione dei linfociti polmonari T CD4+ svolge, nella sarcoidosi, un ruolo chiave nell'avanzamento del processo infiammatorio e, la produzione di IFN- è responsabile della formazione dei caratteristici granulomi.
Quindi, entrambe le T-cells e i loro mediatori, rappresentano un possibile target per l'immunoterapia.
L'accumulo di T-cell CD4+ nei polmoni e l'incremento nel lavaggio bronco-alveolare del rapporto CD4/CD8 clinicamente è indice della malattia e deve quindi essere usato al fine di diagnosticare la sarcoidosi.
Attraverso la produzione di IFN- e di (TFN)- (fattore di necrosi tumorale), l'accumulo di cellule T contribuisce alla formazione del granuloma (Grunewald e Eklund, 2007).
La manifestazione della malattia all'interno di famiglie o la diversa incidenza tra razze, supporta la tesi che la sarcoidosi si manifesta in soggetti geneticamente suscettibili e che questa suscettibilità è ereditaria. I fratelli di malati di sarcoidosi infatti, corrono in un rischio cinque volte superiore di sviluppare la patologia.
I geni HLA (Antigeni Umani Leucocitari) del sistema di istocompatibilità sono stati i maggiormente studiati per il loro ipotetico ruolo nell'insorgenza della patologia. Questi infatti presentano una spiccata istocompatibilità con le proteine di classe II, responsabili della reazione tra antigene e cellule T.
Sono state individuate due scansioni genomiche: in Africani Americani è stato identificato un collegamento nel cromosoma 5; in famiglie Tedesche, il collegamento è stato osservato nel cromosoma 6.
Studi successivi, hanno portato alla localizzazione sul cromosoma 6 del gene BTNL2, appartenente alla famiglia dei geni B7 tra cui la butirrofillina, che è risultato sicuramente associato alla patologia della sarcoidosi.
La butirrofillina, inizialmente clonata dalle cellule epiteliali mammarie dei bovini è stata localizzata nella seconda regione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC, Major Histocompatibility Complex).
Miglioramenti nella genotipizzazione e sviluppo di metodi statistici più sofisticati, sono fondamentali per un approfondimento nella caratterizzazione della sarcoidosi dal punto di vista genetico (Iannuzzi, 2007).
Le ipotesi della suscettibilità genetica della sarcoidosi si basa sulle variazioni etniche e razziali nell'incidenza della malattia. Anche se questo può essere spiegato in parte con fattori ambientali, è troppo evidente l'influenza di fattori genetici e di fenotipi clinici.
Tra i geni presi maggiormente in considerazione ci sono i geni HLA, i recettori di antigeni (T-cell), le immunoglobuline, i mediatori di chemochine, ma anche i geni collegati al sistema rennina/angiotensina, come ad esempio l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, Angiotensine Converting Enzyme).
La concentrazione di ACE nel siero (SACE) è considerata un marker per monitorare l'attività della sarcoidosi. Infatti, pazienti con una patologia attiva, possono presentare un incremento nei livelli SACE.
Di fatto, le cellule epiteliali del granuloma rappresentano un'abbondante fonte di ACE di conseguenza, i livelli SACE riflettono la massa totale di granuloma nel corpo e per questo vengono considerati marcatori dell'attività della malattia (Alìa et al., 2005).
Si tratta di un test orientativo per valutare e monitorare l'avanzamento della sarcoidosi (Kaura et al., 2007).
Comunque, dato che l'aumento dei livelli SACE si riscontra solo nel 60% dei pazienti e che inoltre potrebbe essere causato da altre alterazioni, la sensibilità e la specificità del test sono limitate (Alìa et al., 2005).
Nell'articolo di Kaura et al., è riportato un caso di remissione di sarcoidosi cutanea e linfatica in un paziente affetto da insufficienza cardiaca congenita e ipertensione trattato con un inibitore dell'ACE (benazepril).
Poiché si tratta di un singolo caso, non si può stabilire se una terapia a base di inibitori dell'ACE possa avere effetti benefici sulla sarcoidosi.
Nasce quindi la necessità di dimostrare la ripetibilità e l'efficacia di questo trattamento a base di inibitori dell'ACE nel trattamento della sarcoidosi attraverso uno studio clinico allargato (Kaura et al., 2007).
Gli aspetti genetici e immunologici della malattia sono stati largamente studiati; il suo impatto clinico dipende soprattutto dalla localizzazione e dalla gravità dell'infiammazione granulomatosa; le complicazioni o la diffusione della malattia ad altri distretti sistemici, possono essere letali per i pazienti.
Ma, il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è molto difficile da diagnosticare: presenta una frequenza del 5%-15%, le prognosi sono scarse e la mortalità risulta del 10%-18%.
In questi casi infatti, le lesioni sono localizzate nelle leptomeningi, nei nervi cranici o nell'ipotalamo pituitario (HP). Complicazioni all' HP sono state raramente descritte ma, studi postmortem hanno dimostrato che l'ipotalamo risulta essere particolarmente esposto.
Queste lesioni sono state osservate da immagini di risonanza magnetica e portano allo sviluppo di disfunzioni pituitarie a diversi livelli.
Il diabete insipido è il disordine endocrino riportato più frequentemente, seguito da iperprolattinemia.
In questo studio di Bihan et al., è stato invece riscontrato che l'ipogonadismo rappresenta essere il disturbo endocrino principale.
Secondo gli autori, le conseguenze ormonali delle lesioni da sarcoidosi, dovute probabilmente allo stress associato alla malattia o al trattamento con corticosteroidi, sono state forse troppo sottovalutate dai precedenti studi.
Sembrerebbe anche che la disfunzione ormonale rilevata nei pazienti sia permanente, e definitivo il danneggiamento alle cellule di origine neurologica localizzate nell'ipotalamo pituitario.
Questo studio presenta però due importanti limiti: è stato uno studio retrospettivo riguardante pochi pazienti (la sarcoidosi HP è ancora molto rara) e, la diagnosi e la gestione del campione considerato, non sono state standardizzate. Quindi attualmente, la diagnosi precoce e il trattamento risultano l'unica strada per evitare gravi squilibri ormonali (Bihan et al., 2007).
9. Alia P., Mana J., Capdevila O. et al.
Association between ACE gene I/D polymorphism and clinical presentation and prognosis of sarcoidosis.
Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, Vol. 65, No 8, pp 691-698, 2005
10. Bihan H., Christozova V., Dumas J-L. et al.
Sarcoidosis: Clinical, Hormonal, and Magnetic Resonance Imaging (MRI) Manifestations of Hypothalamic-Pituitary Disease in 9 Patients and Review of the Literature.
Medicine, Vol. 86, No 5, pp 259-268, 2007
11. Grunewald J. and Eklund A.
Role of CD4_ T Cells in Sarcoidosis.
Proceedings of the American Thoracic Society, Vol 4, pp 461-464, 2007
12. Iannuzzi M.C.
Advances in the Genetics of Sarcoidosis.
Proceedings of the American Thoracic Society, Vol. 4, pp 457-460, 2007
13. Iannuzzi M.C.
Genetics of Sarcoidosis.
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 28, pp 15-21, 2007
14. Kaura V., Kaura S. and Kaura C.
ACE Inhibitor in the Treatment of Cutaneous and Lymphatic Sarcoidosis.
American Journal of Clinical Dermatology, Vol. 8, No 3, pp 183-186, 2007
Sarcoidosi in Medicina Veterinaria
La sarcoidosi equina (ES) è un raro disturbo multisistemico granulomatoso e linfoplasmacitico la cui eziologia risulta ancora sconosciuta.
È caratterizzata da lesioni della pelle, coinvolgimento di uno o più organi interni e spesso da gravi atrofie; finora è stata riportata nei cavalli, nei bovini e nell'uomo.
Nei cavalli, le parti del corpo più frequentemente colpite sono la pelle, i polmoni, i linfonodi e il l'apparato gastrointestinale. Altri organi che possono essere coinvolti sono il fegato, la milza, i reni, il sistema scheletrico, il cuore, la ghiandola adrenale, la tiroide, il pancreas e il sistema nervoso.
Le lesioni equine da sarcoidosi si manifestano principalmente in due forme: o sotto forma di scaglie e croste o con formazione di noduli o masse simili a quelle tumorali. La prima è la più frequente e si presenta generalmente come una dermatite esfoliativa prima locale, poi sempre più generalizzata. L'avanzamento della malattia può portare a diversi gradi di alopecia che in prevalenza colpiscono zampe e muso risparmiando così criniera e coda.
In più è stata proposta una terza forma di ES caratterizzata dalla formazione di placche ipercheratosiche, incrostate e alopeciche, localizzate per lo più sulle zampe.
L'insorgenza delle lesioni epidermiche può essere tanto insidiosa quanto rapida; altri sintomi clinici non cutanei che si possono osservare nel contempo sono persistente febbre di lieve entità, intolleranza all'esercizio, respiro leggermente difficoltoso, perdita di peso, diminuzione dell'appetito, linfoadenopatia periferica, diarrea, ittero e zoppia.
In alcuni soggetti il disturbo può regredire spontaneamente mentre in altri esso risponde al trattamento con corticosteroidi.
Sebbene l'eziologia della sarcoidosi nell'uomo sia ancora sconosciuta, per quanto riguarda la ES si ipotizza che sia da attribuire alla risposta immune cellulo-mediata. Questo farebbe pensare che la reazione dei tessuti associata alla ES sia la risposta a una causa antigenica persistente difficilmente degradabile dall'ospite. La mancanza di un agente eziologico certo, rende la diagnosi dell'ES prettamente di esclusione e proprio per questo di gestione clinica molto spesso problematica (Spiegel et al., 2006).
15. Spiegel I.B., White S.D., Foley J.E. et al.
A Retrospective Study of Cutaneous Equine Sarcoidosis and its Potential Infectious Aetiological Agents.
Veterinary Dermatology, Vol. 17, pp 51-62, 2006
