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Introduzione
L'antimicrobico-resistenza rappresenta una delle maggiori emergenze sanitarie globali; infatti, ogni anno, in Europa, muoiono 25.000 persone a causa di infezioni sostenute da batteri resistenti (Martens & Demian, 2017).
L'impiego di medicinali antibiotici è considerato essere la principale causa alla base dello sviluppo delle resistenze nonostante le dinamiche implicate in tale fenomeno siano ancora oggetto di numerose controversie tra i vari studiosi (Hoelzer et al., 2017). Ad ogni modo, una stretta correlazione tra l'uso di antibiotici e lo sviluppo di resistenze nelle produzioni animali è stato dimostrato in numerosi studi osservazionali (Cuong et al., 2018). Alla luce delle molteplici evidenze scientifiche è sempre andata aumentando l'attenzione delle istituzioni per mettere in atto azioni da intraprendere nella lotta contro l'antimicrobico-resistenza, partendo dall'OMS, con il Global action plan on antimicrobial resistance (WHO, 2015), nel quale si riporta la necessità di una stretta collaborazione intersettoriale tra la sanità pubblica ed animale, come anche nella sicurezza alimentare (approccio One Health).

Viene inoltre ribadita l'importanza di disporre di un sistema di raccolta e controllo dati che sia il più affidabile possibile. Anche l'Italia è impegnata da parecchi anni nel controllo delle resistenze antibiotiche e l'ultimo documento di riferimento è rappresentato dal PNCAR 2017-2020, nel quale il fenomeno viene affrontato sia in ambito umano che veterinario. Tra i vari indicatori del settore veterinario individuati in tale piano vi è anche la predisposizione e pubblicazione di un report annuale sull'uso di antibiotici a livello regionale, con dettaglio di dati per singole filiere produttive (entro il 2020).
Viene inoltre prevista la diffusione della metodologia di calcolo e di valutazione del consumo dei medicinali veterinari per tipologia e consistenza di allevamento (DDDvet, DCDvet o altri indicatori concordati a livello centrale) in accordo con quanto già sviluppato in medicina umana (DDD -Defined Daily Dose) (Who, 2012; Jensen et al., 2004; EMA, 2014). Le DDD sono indipendenti dalle differenze di potenza, in termini di concentrazione, tra i principi attivi e le diverse formulazioni dei prodotti farmaceutici (6). E' per questo che EMA-ESVAC ha raccomandato di ricorrere a tale metodologia anche per i farmaci veterinari: in modo da avere unità di misura standardizzate che permettano di riportare i dati sul consumo di antibiotici per specie prendendo in considerazione le differenze nei dosaggi (EMA, 2014). In questo modo sarà inoltre possibile effettuare studi comparati tra il settore umano e quello veterinario e comprendere così meglio il contributo di entrambi al fenomeno dell'antimicrobico-resistenza.

Materiali e Metodi

Raccolta dati
Tutte le prescrizioni medico-veterinarie relative all'anno 2018 pervenute ai Servizi Veterinari delle 5 Aree Vaste (AAVV) della regione Marche sono state informatizzate nel database predisposto dal Centro regionale di Farmacovigilanza Veterinaria dell'Umbria; le ricette illeggibili o rovinate sono state eliminate. Tale modello prevede una suddivisione delle prescrizioni per AAVV e specie animale (bovini, suini, avicoli, ovi-caprini, lagomorfi e acquacoltura). Per il 2018 sono state trasferite nel database anche le ricette inserite in REV (ricetta Elettronica Veterinaria), in quanto alcuni medici veterinari avevano aderito alla fase di sperimentazione della ricetta elettronica veterinaria.
E' stata effettuata una suddivisione dei farmaci prescritti in base alla categoria di appartenenza: antibiotici, antiparassitari, immunologici, "altri". Nello studio sono stati esclusi gli antibiotici per uso topico.

Calcolo degli indici di consumo di antibiotico ed elaborazione dati
Il calcolo degli indici di consumo degli antibiotici è stato effettuato secondo unità di misura standardizzate, in base a quelle che sono le indicazioni riportate da EMA-ESVAC (EMA, 2014), ossia applicando il metodo delle DDDvet. Queste sono state calcolate dal Centro per le varie classi di antibiotico (tabella 1) sulla base delle informazioni contenute nel foglietto illustrativo di ciascun antibiotico veterinario presente in commercio in Italia (Ministero Salute: Prontuario), stratificando i valori per specie animale e per via di somministrazione e seguendo le linee guida riportate nel documento ESVAC "Principles on assignment of defined daily dose for animals (DDDA) and defined course dose for animals" (EMA, 2014). Una volta stabiliti i valori di DDDvet per i diversi principi attivi, sono stati calcolati i seguenti indici di consumo: DDD prescritte, DDD/1000 animali-die, DDD/1000 aziende-die e giorni di trattamento; come riportato nelle Equazioni 1, 2, 3 e 4.







Per il calcolo dei mg totali (Equazione 1) è stata considerata la concentrazione del/dei principio/i attivi (p.a.) contenuti in ciascun medicinale (espressa in mg/ml o in mg/g), la quale è stata poi moltiplicata per la quantità reale di farmaco prescritto (espressa in mg o ml), come descritto nell'Equazione 5.



Il calcolo delle DDD/1000 animali-die e delle DDD/1000 aziende-die è stato effettuato per ciascuna specie e per ogni Area Vasta, estrapolando i dati sul n° totale dei capi e delle aziende dalla Banca Dati Nazionale (BDN) (https://www.vetinfo.it/). Per le specie avicola, suina e per gli ovi-caprini la numerosità degli animali è stata poi aggiustata andando a considerare nel calcolo anche il numero di cicli di produzione e dei parti annui di ciascuno di essi. In particolare, sono stati considerati i seguenti valori medi di aggiustamento:

• Suini: 2,5 cicli produttivi + 1,5 parti x 10 suinetti/anno;
• Avicoli: 3 cicli produttivi/anno;
• Ovi-caprini: 1 ciclo produttivo + 1 parto x 1,5 agnelli o capretti/anno.

Gli indici di DDD/1000 animali-die indicano quanti dosi giornaliere (mg/kg p.v.) di una data classe di antibiotico sono state prescritte in media a 1000 animali durante l'anno preso in considerazione; mentre le DDD/1000 aziende-die restituiscono lo stesso dato, ma stratificato sul numero di aziende, che si trova infatti al denominatore.
Per quanto riguarda l'elaborazione dei giorni di trattamento, le DDD prescritte sono state divise per il numero dei capi moltiplicato per i pesi medi delle singole specie, definiti in base alle realtà zootecniche locali e riportati in tabella 2. Per i lagomorfi e per il settore dell'acquacoltura sono state elaborate solamente le DDD prescritte in quanto i dati relativi alla densità dei capi sono assenti in BDN.





I dati sono stati elaborati utilizzando software Excel® e i risultati sono stati restituiti suddivisi per Area Vasta, specie animale e classe di antibiotico. Inoltre, sono stati elaborati anche gli indici di consumo riassuntivi di tutta la Regione Marche e del consumo totale di antibiotici e dei Critically Important Antimicrobials (CIAs).

Risultati

DDD prescritte
Nell'anno 2018 sono state informatizzate 11604 ricette medico veterinarie (5762 relative agli animali da reddito), dalle quali è stato possibile calcolare un totale di 47597,78 x 10⁴ DDD di antibiotico prescritte nei settori zootecnici della regione Marche.
Tra le prescrizioni di antibiotico totale, 3656,37 x 10⁴ DDD (7.68% sul totale) hanno riguardato quelle classi di antibiotico considerate di importanza critica per l'uomo (CIAs), in base all'ultima classificazione OMS (9), riportata in tabella 3. La figura 1 mostra la distribuzione delle prescrizioni di antibiotici totali e di CIAs nelle varie specie zootecniche dell'anno 2018.
Di queste sono i suini, seguiti dagli avicoli e dai lagomorfi i settori nei quali si sono prescritti più antibiotici nell'anno oggetto di analisi. Le penicilline, come descritto in tabella 4, risultano essere la classe di antibiotici maggiormente prescritte (32%), seguite dalle tetracicline (22%), dalle pleuromutiline (14%) e dall'associazione sufamidici e trimetoprim (8%).

Le pleuromutiline, in particolare, vengono impiegate soprattutto nell'allevamento suinicolo (6931,11 DDD prescritte x 10⁴) e dei lagomorfi (1282,43 DDD prescritte x 10⁴), mentre negli altri settori zootecnici il loro ricorso è pressoché nullo. Tra i CIAs, invece, i macrolidi (40%) e i chinoloni (39%) rappresentano i farmaci di maggior prescrizione.
L'andamento prescrittivo stratificato su classe di farmaco non è lo stesso per tutte le specie, ma il trend appena descritto per l'anno 2018 rappresenta il quadro generale della zootecnia marchigiana. La tabella 4, inoltre, mette a confronto i valori di DDD prescritte di antibiotici nella regione Marche negli anni 2017 e 2018. Si può notare come la qualità delle classi di farmaci più utilizzati rimanga pressoché la stessa tra i due anni, anche se le pleuromutiline prescritte nel 2018 (8215,1 DDD prescritte x 10⁴) sono largamente diminuite rispetto al 2017 (77027,3 DDD prescritte x 10⁴).
In generale, si è notevolmente ridotta (-349%) la prescrizione di antibiotici totale tra il 2017 (213538,9 DDD prescritte x 10⁴) e il 2018 (47597,8 DDD prescritte x 10⁴).

La valutazione dell'indice di prescrizione utilizzando come unità di misura le DDD prescritte non è comunque del tutto precisa se si vuole sapere quanto antibiotico è stato prescritto in media per ogni animale, in quanto non tiene conto della numerosità dei capi dei singoli settori zootecnici presenti nella regione. Per questo sono stati elaborati gli indici di consumo DDD/1000 animali-die e giorni di trattamento. Inoltre, attraverso la valutazione del valore DDD/1000 aziende-die si ha la quantificazione della prescrizione media di antibiotico per ogni azienda.
L'analisi del consumo di antibiotici nei lagomorfi e in acquacoltura è espressa solamente in DDD prescritte ed ha evidenziato un maggior ricorso alle pleuromutiline e all'associazione sulfamidici e trimetoprim rispettivamente nel primo e nel secondo gruppo di animali, sia per l'anno 2017 che per il 2018 (tabella 5).
Il consumo di antibiotici nei lagomorfi ha evidenziato un forte calo, soprattutto per quanto riguarda le pleuromutiline, le quali sono passate da 60218.2 DDD prescritte x 10⁴ nel 2017 a 1282.4 DDD prescritte x 10⁴ nel 2018. Il settore dell'acquacoltura, invece, ha registrato un aumento delle prescrizioni per quasi tutte le categorie di antibiotici, ad eccezione dei fenicoli.











DDD/1000 animali-die, DDD/1000 aziende-die e giorni di trattamento
I valori di DDD/1000 animali-die e DDD/1000 aziende-die del 2018 elaborati per le diverse specie zootecniche per l'intera regione Marche sono rappresentati nella tabella 6. L'analisi così condotta conferma come il settore suinicolo sia quello caratterizzato da una più alta prescrizione pro-capite di antibiotico (2274,1 DDD/1000 animali-die), mentre al secondo posto si posiziona l'allevamento bovino (802,26) seguito da quello ovi-caprino (25,8). Gli avicoli, dunque, analizzati alla luce di questo tipo di indice di consumo, risultano interessati in minor misura dal ricorso alla terapia antibiotica, in quanto il consumo pro-capite di antibiotico totale si attesta entro valori di 16,2 DDD/1000 animali-die.
Dall'altra parte, un alto valore di DDD prescritte associato a questo settore è verosimilmente da ricondursi alla sua elevata densità di capi allevati per ogni singola azienda.

Infatti, l'analisi del consumo di antibiotico totale stratificato sul numero di aziende, attraverso le DDD/1000 aziende-die, pone gli avicoli come secondo settore (399073.3), dopo i suini (836042,64) e prima dei bovini (12086.71), in termini di prescrizione. Per quanto riguarda i giorni di trattamento (figura 3) quale ulteriore indice prescrittivo, si conferma la prima posizione dell'allevamento suinicolo con una media di 8,30 giorni di trattamento antibiotico prescritti per ciascun animale, seguiti dagli avicoli (1,97), dai bovini (0,88) e dagli ovi-caprini (0,24), per l'anno 2018.
Tale indice esprime quante dosi giornaliere di antibiotico sono state prescritte in media ad ogni singolo animale appartenente alle diverse specie zootecniche, utilizzando per ognuna di esse un peso medio prestabilito, come descritto in precedenza. Il confronto con l'anno 2017 mette in evidenza una riduzione nella prescrizione di antibiotici.





Discussione

Valutazione dei vari indici di consumo
L'analisi del consumo di antibiotici attraverso unità di misura standardizzate risulta essere un'attività ancora marginale e poco praticata in medicina veterinaria. Nonostante i lavori in letteratura inizino ad aumentare, sono pochi quelli che allargano l'analisi a tutte le specie da reddito provenienti da una vasta area come può essere considerata quella della regione Marche. Infatti, anche la stessa EMA, nel proprio lavoro, riporta i valori di DDDvet e DCDvet solo per suini, bovini e broiler (EMA, 2016).
Inoltre, questi non sempre sono in linea con le caratteristiche posologiche e di concentrazione degli antibiotici commercializzati in Italia. Per questo, nell'ambito del presente lavoro sono stati assegnati dei nuovi valori di DDDvet e DCDvet per tutte le specie zootecniche oggetto di studio e per ogni principio attivo nelle diverse tipologie di somministrazione. Tale tipo di indagine è stata condotta nella regione Marche sia per l'anno 2017 che per il 2018; in questo modo è stato possibile valutare il trend prescrittivo nel corso dei due anni. L'analisi ha messo in evidenza un calo significativo nel ricorso al trattamento antibiotico soprattutto nel settore suinicolo ed avicolo, sebbene questi rimangano le tipologie di allevamento con più DDD prescritte (71% e 11% del totale rispettivamente). Questo andamento può essere in parte ricondotto alle nuove decisioni manageriali che i grandi produttori di carni avicole e suinicole stanno adottando negli ultimi anni. Infatti, sono sempre più numerose le aziende che optano per un allevamento "antibiotic-free", per rispondere a quelle che sono le esigenze del moderno consumatore e delle istituzioni per quanto riguarda il ruolo della veterinaria nel fenomeno dell'antimicrobico-resistenza. Le nuove strategie di allevamento sono state anche in parte confermate dai veterinari pubblici che hanno partecipato alla raccolta delle prescrizioni in questo progetto e che hanno riportato le loro esperienze sul territorio.

La riduzione del consumo di antibiotici nel settore zootecnico, inoltre, è in linea anche con i dati di vendita elaborati dal Ministero della Salute per l'anno 2016, i quali riportano un calo del 30% relativo al periodo 2010-2016 (Salute.gov, 2016). Ad oggi, i report europei sul consumo di antibiotici veterinari provengono solo dai dati di vendita e vengono espressi come mg di ingrediente attivo venduto per la biomassa (Population Correction Unit - PCU), espressa in kg. Le intenzioni future, però, sono quelle di restituire i dati sul consumo di antibiotici sotto forma di DDD (EMA, 2015).
Infatti, l'analisi delle DDD rappresenta un ottimo metodo di misura del consumo di antibiotici, che permette di analizzare in maniera standardizzata e sistematica trend prescrittivi tra più anni di osservazione, oltre che tra aree geografiche differenti. Per quanto riguarda il presente lavoro, l'obiettivo era quello di valutare il ricorso a trattamenti antibiotici nei settori zootecnici della regione Marche per l'anno 2018 e di fare un confronto con l'anno precedente; e per questo i calcoli sono stati aggiustati in base alla realtà regionale, ricorrendo in particolare a pesi medi differenti da quelli riportati nel rapporto ESVAC (EMA, 2013b), che meglio si addicevano alle tipologie di allevamento del territorio. Il calcolo degli indici di consumo mediante l'utilizzo di pesi medi rimane comunque non del tutto corrispondente alla reale condizione prescrittiva, la quale però spesso risulta deficitaria di informazioni circa il peso o la categoria degli animali interessati.

Con l'avvento della ricetta elettronica veterinaria, a partire da Aprile 2019, probabilmente si potranno avere maggior dati per effettuare delle analisi ancora più approfondite, stratificate per categoria produttiva.
L'impiego di diversi indici di consumo ha permesso di mettere in evidenza differenze tra di essi e di come il dato possa risultare differente a seconda della variabile che viene presa in considerazione. In particolare, il risultato cambia se lo si analizza in base alla numerosità dei capi o delle aziende: nel primo caso, per esempio, gli avicoli hanno rappresentato la categoria con il valore più basso, mentre nel secondo si sono localizzati in seconda posizione.
Questo fatto può essere spiegato se si pensa alla tipologia altamente intensiva dell'allevamento avicolo e di come un'unica azienda possa disporre di diverse migliaia di esemplari per ogni ciclo produttivo. Se si vuole dunque conoscere quale sia la specie zootecnica per la quale vengono prescritte più dosi giornaliere di antibiotico pro-capite nel corso dell'anno solare risulta forse essere migliore il dato espresso come DDD/1000 animali-die.

L'indice dei giorni di trattamento riflette i risultati delle DDD/1000 animali-die, mettendo però in relazione le dosi giornaliere prescritte per ciascun principio attivo con il peso medio delle diverse specie animali. Essendo i valori di DDDvet espressi come mg di principio attivo su kg di peso vivo, tale indice risulta essere ancora più vicino al reale consumo di antibiotico. Il confronto con il 2017 riconferma la riduzione evidenziata con le DDD prescritte, ma modulando in parte i fattori che possono fuorviare l'interpretazione dei dati.
Infatti, è importante considerare che la consistenza dei capi potrebbe variare tra un anno e l'altro e portare dunque ad un differente consumo di antibiotici totali in termini di DDD, nonostante possa essere rimasto invariato l'indice prescrittivo. L'analisi prodotta attraverso i giorni di trattamento, invece, restituisce un dato che tiene conto non solo del peso dell'animale, ma anche della numerosità dei capi per ciascuna specie presente nel territorio nell'anno oggetto di osservazione, aumentando in questo modo l'uniformità dei risultati.

Categorie di antibiotici prescritti
Nell'anno 2018 le penicilline hanno rappresentato il 32% degli antibiotici prescritti, seguite dalle tetracicline (22%), dalle pleuromutiline (14%) e dall'associazione sulfamidici e trimetoprim (8%). Risultati simili si sono evidenziati nell'anno 2017, nel quale le pleuromutiline sono stati gli antibiotici più prescritti (36,1%), seguiti dalle penicilline (34,7%), dalle tetracicline (9,7%) e dall'associazione sulfamidici e trimetoprim (5%). Tali risultati riflettono in parte quelli che sono i dati delle vendite di antibiotici veterinari in Italia, il cui ultimo aggiornamento è relativo però al 2016 (Salute.gov, 2016), secondo i quali sono le tetracicline, seguite da penicilline e dai sulfamidici le classi più vendute.

Grazie ad un'analisi qualitativa del consumo di antibiotici è stato possibile evidenziare una notevole riduzione di prescrizioni per farmaci contenenti colistina nella regione Marche tra il 2017 ed il 2018, passando da 2809,6 DDD prescritte x 10⁴ a 601,8 DDD prescritte x 10⁴ rispettivamente (tabella 4). Tale dato conferma come il divieto di utilizzo di farmaci contenenti colistina in associazione ad altri antimicrobici, emanato con il Decreto del 25 luglio 2016 dal Ministero della Salute (Decreto 25 Luglio 2016) in seguito alla decisione della Commissione Europea del 14 luglio 2016 (Decisione Commissione 14.07.2016) sia stato seguito ed abbia contribuito fortemente alla riduzione nell'uso di questo principio attivo in medicina veterinaria.

Conclusioni
Dall'analisi del monitoraggio sull'uso di antibiotici negli animali da reddito della regione Marche, valutato sia in termini di DDD sia come giorni di trattamento, si è registrato un "calo" nel ricorso alla terapia antibiotica nel corso del biennio 2017-2018. Il tasso di riduzione nella prescrizione è risultato maggiore nel settore dei suini e degli avicoli, da imputare prevalentemente per il settore avicolo a scelte aziendali orientate a prodotti antibiotic-free.
Inoltre, l'analisi condotta ha messo in evidenza la diminuzione delle prescrizioni di farmaci contenenti colistina; ciò permette di rispondere in modo positivo alle decisioni europee e ministeriali volte a ridurre il consumo di colistina nel settore veterinario per preservarne l'uso in ambito umano (Decreto 25 Luglio 2016 e Decisione Commissione 14.07.2016). L'introduzione della ricetta elettronica, che traccia il percorso del farmaco dalla prescrizione fino alla dispensazione, può rappresentare uno strumento di semplificazione per raccogliere in tempo reale e in modo omogeneo i dati di prescrizione del settore veterinario.
Conoscere il reale consumo di antibiotici costituisce un ottimo indicatore dello stato sanitario e del benessere degli animali, soprattutto da reddito; infatti l'uso del farmaco è stato inserito tra i vari parametri valutati con il sistema Classyfarm (http://www.classyfarm.it/), nell'ambito della categorizzazione del rischio degli allevamenti italiani.
Lo studio descrittivo dei consumi valutato in termini di DDD è importante per effettuare studi comparati con la medicina umana e per poter così affrontare l'emergenza globale dell'antimicrobico-resistenza con conoscenze sempre maggiori ed affidabili circa l'uso degli antibiotici quale principale fattore causale. Si ritiene infatti che lo sviluppo di programmi basati sulla logica di antimicrobial stewardship, applicata al settore umano e veterinario possa rappresentare "un'arma" importante per combattere il fenomeno dell'antibiotico resistenza.


Bibliografia

OPEN REVIEW - Modulo per la "revisione aperta" di questo articolo, pubblicato sul numero 115/2019 di SPVet.it

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